Lysine, proline, valine : comment le KPV est issu de l’alpha-MSH

Le KPV ne compte que trois acides aminés, et tous trois sont empruntés : la lysine, la proline et la valine sont les derniers maillons de l’alpha-MSH, l’hormone surtout connue pour son rôle dans la pigmentation de la peau. Quatre décennies de recherche montrent que si l’on coupe cette hormone au bon endroit, le signal pigmentaire reste en arrière et l’essentiel de l’activité anti-inflammatoire suit la queue. Voici la lignée, de l’alpha-MSH au KPV, au mélanotan II et au GHK, qui n’a aucun lien de parenté.

Constats

• Le KPV est Lys-Pro-Val : les positions 11 à 13 de l’alpha-MSH, une hormone de 13 acides aminés découpée à partir de la protéine précurseur POMC.
• La signalisation pigmentaire passe par un noyau situé au milieu de l’hormone, His-Phe-Arg-Trp. Le KPV n’en contient aucune partie, et une revue de 2010 décrit le KPV comme conservant presque toute la capacité anti-inflammatoire de l’hormone, sans action pigmentaire.
• Une étude de 2008 parue dans Gastroenterology a montré que le KPV est transporté dans les cellules intestinales et immunitaires par le transporteur PepT1, où des quantités nanomolaires ont atténué la signalisation inflammatoire NF-kB.
• Le mélanotan II est construit à partir de l’autre extrémité de l’hormone : les positions 4 à 10, noyau compris, sans le KPV. Le GHK, le peptide du GHK-Cu, est un tripeptide distinct (Gly-His-Lys) issu du plasma humain.

L’alpha-MSH, maillon par maillon

L’hormone stimulant les mélanocytes alpha (alpha-MSH) est une chaîne de 13 acides aminés découpée à partir d’une protéine précurseur plus grande, la proopiomélanocortine (POMC). Ce même précurseur donne l’ACTH, dont le segment initial contient la séquence complète de l’alpha-MSH. En code à une lettre, l’hormone se lit SYSMEHFRWGKPV :

Positions	Séquence	Rôle
1 à 5	Ser-Tyr-Ser-Met-Glu	Segment initial
6 à 9	His-Phe-Arg-Trp	Noyau récepteur; commande la pigmentation par MC1R
10	Gly	Relie le noyau et la queue
11 à 13	Lys-Pro-Val	KPV, la queue anti-inflammatoire

Une revue de 2008 parue dans Endocrine Reviews recense les effets anti-inflammatoires de l’hormone dans des modèles de fièvre, de peau, d’intestin, d’œil, de cerveau et de voies respiratoires, puis nomme l’obstacle : son effet pigmentaire. L’attention s’est donc tournée vers la queue.

Comment la queue a été découverte

Le premier indice est venu de la recherche sur la fièvre. En 1984, Richards et Lipton ont noté que l’alpha-MSH abaissait la fièvre alors que l’alpha-MSH (1 à 10), privée des trois derniers acides aminés, n’avait aucun effet. Testée seule, la lysine-proline-valine abaissait aussi la fièvre, ce qui désignait la queue comme une partie du message actif de l’hormone. En 1989, le groupe de Lipton a montré qu’elle réduisait l’enflure dans un modèle d’inflammation de contact, et l’a proposée comme modèle pour de nouveaux peptides anti-inflammatoires.

En 2003, une équipe du William Harvey Research Institute de Londres a constaté que le KPV réduisait l’afflux de globules blancs dans un modèle de péritonite, mais n’augmentait pas l’AMPc, le messager qu’utilisent les récepteurs de la mélanocortine; un composé bloquant les récepteurs ne l’arrêtait pas; et il agissait encore là où MC1R n’était pas fonctionnel. Les auteurs ont conclu que le KPV agit très probablement contre l’IL-1 bêta plutôt que par les récepteurs de la mélanocortine.

Une revue de 2010 de l’Université de Münster en a fait la synthèse : le KPV ne possède aucun élément du motif nécessaire pour se lier à un récepteur connu de la mélanocortine, et conserve pourtant presque toute la capacité anti-inflammatoire de l’hormone complète, sans aucune action pigmentaire.

La recherche sur l’intestin et PepT1

Les travaux les plus connus sur le KPV portent sur l’intestin. PepT1 transporte les di- et tripeptides dans les cellules; on le trouve dans l’intestin grêle, et il est activé dans le côlon lors des maladies inflammatoires de l’intestin.

• 2008, Université Emory. Dans des cellules épithéliales intestinales humaines et des lymphocytes T humains, le KPV à des concentrations nanomolaires a inhibé la signalisation NF-kB et MAP kinase, l’absorption passant par PepT1. Administré dans l’eau de boisson, le KPV a réduit la colite dans deux modèles de laboratoire.
• 2008, Université de Münster. Dans deux modèles de colite, le KPV a permis un rétablissement plus rapide et moins d’infiltrats inflammatoires, et il protégeait encore là où MC1R ne fonctionnait pas.
• 2010, libération ciblée dans le côlon. Intégré dans des nanoparticules à l’intérieur d’un gel qui s’ouvre dans le côlon, le KPV a égalé l’effet du KPV libre à une concentration 12 000 fois plus faible.

Dans des cellules épithéliales bronchiques humaines, le KPV a pénétré dans le noyau et bloqué l’importation de p65, une sous-unité de NF-kB, ce qui a réduit la sécrétion d’IL-8 et d’éotaxine (Land, 2012).

L’arbre généalogique : le mélanotan II et le GHK

Le mélanotan II provient de l’extrémité opposée : un analogue cyclique, à pont lactame, des positions 4 à 10, qui conserve le noyau récepteur et abandonne la queue. Dans une étude pilote de 1996 menée chez trois hommes en bonne santé, deux ont montré une pigmentation accrue de la peau; l’étude a aussi consigné des effets sur l’excitation, l’observation à l’origine du PT-141. Notre historique du mélanotan II et du PT-141 couvre cette branche.

Le GHK, ou glycyl-histidyl-lysine, est un tripeptide liant le cuivre isolé du plasma humain. En 1988, le GHK-Cu a stimulé la synthèse du collagène dans des cultures de fibroblastes, et les auteurs ont noté que la séquence GHK se trouve aussi dans le collagène de type I, d’où des enzymes présentes dans une plaie peuvent la libérer. Le KPV et le GHK partagent une lysine, à des extrémités opposées, et rien d’autre. Pourquoi le GHK-Cu est bleu couvre le volet cuivre.

Lire une séquence pour y trouver le KPV

Pour situer n’importe quel peptide de la mélanocortine, lisez ses trois derniers acides aminés. Si la chaîne se termine par Lys-Pro-Val, elle porte le KPV : c’est le cas de l’alpha-MSH complète, et de tout fragment d’ACTH assez long pour atteindre la position 13. Si elle s’arrête à la position 10, comme le mélanotan II, la partie KPV a disparu. Un proche parent est le KdPT (Lys-D-Pro-Thr), un dérivé du KPV correspondant aux acides aminés 193 à 195 du messager inflammatoire IL-1 bêta. Si c’est la Lys-Pro-Val que vous voulez étudier, le KPV la fournit à lui seul.

Où en est la recherche

Les travaux sur le KPV sont jusqu’ici de la recherche en laboratoire, sur des cellules humaines et des modèles de colite, et les revues du groupe de Münster désignent l’inflammation de l’intestin, de la peau et des voies respiratoires comme les prochaines cibles naturelles des études cliniques.

Le KPV en fiole, en vaporisateur ou en mélange

Nous fournissons le KPV de trois façons. Le KPV se présente en fiole lyophilisée de 10 mg, reconstituée avec de l’eau bactériostatique; le guide de reconstitution du KPV et le calculateur de peptides couvrent les calculs. Le vaporisateur nasal KPV arrive prémélangé dans un atomiseur doseur scellé, en flacons de 10 mg et de 20 mg, sans étape de reconstitution.

Le KPV est aussi l’un des quatre peptides de KLOW, avec le GHK-Cu, le BPC-157 et le TB-500, de sorte que le mélange contient les deux tripeptides abordés ici. Choisissez la fiole KLOW Blend ou le vaporisateur nasal KLOW prémélangé; KLOW ou GLOW explique la différence qu’apporte le KPV.

Questions fréquentes

Que signifie KPV?

Ce sont les codes à une lettre de ses trois acides aminés : K pour la lysine, P pour la proline et V pour la valine. Ensemble, ils occupent les positions 11 à 13 de l’alpha-MSH.

Le KPV est-il identique à l’alpha-MSH?

Non. Le KPV correspond aux trois derniers des 13 acides aminés de l’alpha-MSH. Il ne possède pas le noyau récepteur His-Phe-Arg-Trp, et les revues le décrivent comme anti-inflammatoire sans l’action pigmentaire de l’hormone.

Le KPV est-il apparenté au mélanotan II?

Tous deux remontent à l’alpha-MSH, par des extrémités opposées. Le mélanotan II est un analogue synthétique cyclique des positions 4 à 10 et conserve le noyau récepteur; le KPV correspond aux positions 11 à 13 et ne le conserve pas.

En quoi le KPV diffère-t-il du GHK-Cu?

Le GHK est un tripeptide distinct liant le cuivre, la glycyl-histidyl-lysine, isolé du plasma humain, et sa séquence se trouve aussi dans le collagène de type I. Il ne fait pas partie de l’alpha-MSH. Le mélange KLOW contient les deux.

Où acheter du KPV au Canada?

Vistara Labs fournit le KPV en fiole lyophilisée de 10 mg, en vaporisateur nasal prémélangé de 10 mg et de 20 mg, et dans le mélange KLOW, expédié depuis le Canada. Uniquement pour la recherche en laboratoire.

Sources : Richards DB, Lipton JM. Effect of alpha-MSH 11-13 (lysine-proline-valine) on fever in the rabbit. Peptides. 1984. PMID 6333677. Hiltz ME, Lipton JM. Antiinflammatory activity of a COOH-terminal fragment of the neuropeptide alpha-MSH. FASEB J. 1989. PMID 2550304. Getting SJ et al. Dissection of the anti-inflammatory effect of the core and C-terminal (KPV) alpha-melanocyte-stimulating hormone peptides. J Pharmacol Exp Ther. 2003. PMID 12750433. Brzoska T et al. Alpha-melanocyte-stimulating hormone and related tripeptides: biochemistry, antiinflammatory and protective effects in vitro and in vivo, and future perspectives for the treatment of immune-mediated inflammatory diseases. Endocr Rev. 2008. PMID 18612139. Brzoska T et al. Terminal signal: anti-inflammatory effects of alpha-melanocyte-stimulating hormone related peptides beyond the pharmacophore. Adv Exp Med Biol. 2010. PMID 21222263. Dalmasso G et al. PepT1-mediated tripeptide KPV uptake reduces intestinal inflammation. Gastroenterology. 2008. PMID 18061177. Kannengiesser K et al. Melanocortin-derived tripeptide KPV has anti-inflammatory potential in murine models of inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2008. PMID 18092346. Laroui H et al. Drug-loaded nanoparticles targeted to the colon with polysaccharide hydrogel reduce colitis in a mouse model. Gastroenterology. 2010. PMID 19909746. Land SC. Inhibition of cellular and systemic inflammation cues in human bronchial epithelial cells by melanocortin-related peptides: mechanism of KPV action and a role for MC3R agonists. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol. 2012. PMID 22837805. Dorr RT et al. Evaluation of melanotan-II, a superpotent cyclic melanotropic peptide in a pilot phase-I clinical study. Life Sci. 1996. PMID 8637402. Maquart FX et al. Stimulation of collagen synthesis in fibroblast cultures by the tripeptide-copper complex glycyl-L-histidyl-L-lysine-Cu2+. FEBS Lett. 1988. PMID 3169264.